Marco Simoncelli (Gilera) logró su cuarta victoria de la temporada en el Gran Premio de Indianápolis, por delante de Hiroshi Aoyama (Honda) y el español Alvaro Bautista (Aprilia), en una carrera dominada por los pilotos que encabezan la clasificación general del Mundial de 250cc, liderada por el japonés. Además de su segundo triunfo consecutivo, Marco Simoncelli logró la primera y última victoria de la categoría en Indianápolis, tras su suspensión el pasado año por el huracán Ike y la sustitución de la modalidad al fin de la temporada por la Moto 2.

El italiano realizó una gran salida para presionar a Mike Di Meglio (Aprilia), que comenzaba desde la pole, y que pronto se vio superado por su compatriota Jules Cluzel (Aprilia), que afrontaba la prueba desde la segunda línea de la parrilla, y que sufrió una caída que le obligó a abandonar la carrera. Mientras, Álvaro Bautista consiguió un último cajón del podio que parecía inalcanzable durante gran parte de la carrera. Tras una mala salida, acabó remontando hasta la quinta posición, pero con pocas opciones de alcanzar el podio, mientras Héctor Barberá (Aprilia), tambíen tenía problemas.

Sin embargo, ambos pilotos se recuperaban pasado el ecuador de la prueba, y en la recta final se pusieron por detrás de Simoncelli, Aoyama y di Meglio, que ocupaban los puestos provisionales de podio, aunque los dos con resultados desiguales. Así, mientras un Bautista más agresivo recortaba cada vez más tiempo hasta hacerse tercero, ante un Simoncelli también cada vez más fuerte, Héctor Barberá fue superado por Roberto Locatelli (Gilera) primero, para acabar sexto, mientras Héctor Faubel (Honda) se ponía octavo y Axel Pons (Aprilia) puntuaba por primera vez en su carrera al quedar decimocuarto.